타미플루, 과연 안전하고 효과적일까요?

 

 

 

신종플루 유행으로 전세계가 긴장했던 2009년. 그리고 당시에 많이 사용되어 지금은 독감에 거의 기본치료약으로 처방되고 있는 '타미플루'.

 

여타의 감기약과는 다르게, '항바이러스제'인 타미플루는 체내 바이러스의 복제 및 파급을 억제하도록 기능한다고 알려져 있어, 독감의 증상 개선과 합병증 예방 그리고 독감 전파 예방에 도움이 된다고 하죠. 저도 그렇게 알고 있었는데요.

 

2014년 4월, 코크란연합(비영리과학자단체)에서 내놓은 타미플루에 대한 systematic review의 full-text를 읽고 나서 많은 충격을 받았습니다.

 

 

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008965.pub4/full

(링크를 타고 들어가시면 full-text를 보실 수 있습니다. 영어의 압박이 있습니다..)

 

 

systematic review는 어떤 약물이 특정 질환에 얼마나 효과가 있는지 부작용은 어떠한지에 대해 알아보기 위해서, 전세계의 생의학 저널들에 실린 연구 결과들을 종합하여 결론을 내는 근거 수준으로 따지면 가장 상위의 논문 형태입니다.

 

타미플루에 대해서도 이와 같은 systematic review가 몇 번 이루어졌고, 어느정도 효과가 인정되어 사용이 권장되어 온 것입니다.

 

코크란 측에서도 타미플루가 성인의 독감과 소아의 독감에 있어서 효과가 있는지에 관한 systematic review를 2010년과 2012년에 두 번에 걸쳐 시행하였는데, 결과가 뭔가 깔끔하지 않고 이상한 겁니다.

 

그래서 코크란은 타미플루에 대해 공개된 정보들을 배제하고, 타미플루를 만든 제약회사인 ROCHE측 임상시험 자료와 그 자료를 토대로 타미플루를 의약품으로 승인한 미국 FDA, 유럽 식약청, 일본 식약청의 검토 문건들을 토대로 systematic review를 실행하여 그 결과를 2014년 4월에 발표한 것입니다.

 

3일에 걸쳐 읽어본 긴 문건, 그 내용을 공유해보겠습니다. 요약 정리 하였습니다.

 

 - 코크란이 공개되지 않은 정보를 검토하여 리뷰하는 것은 처음 있는 일로, 16만장이 넘는 관련 자료를 검토하는 과정에서 신약 허가를 위한 제약회사의 임상시험은 설계와 결론도출과정에서 '많은 오류'를 발견할 수 있었고, 또한 규제기관(FDA)은 이러한 제약회사의 편파적인 정보를 액면그대로 받아들인 정황을 발견할 수 있었다.^[각주:1]

 

- 우리는 조사결과 공개되지 않은 타미플루 임상시험 결과가 전체 표본수의 60%에 해당함을 알게 되었다.^[각주:2] 이는 공개되어 있는 40%만의 정보만을 가지고 한 다른 systematic review들의 결과에 오류가 있을 수 있음을 시사하며, 지금까지의 systematic review의 결론들(타미플루가 독감에 효과가 있다는 결론)을 신뢰할 수 없음을 의미한다. 또한 공개된 타미플루 관련 임상실험들이 모두 제약회사 source로부터 기인한다는 것을 우리는 발견할 수 있었다.^[각주:3]

 

- 타미플루는 독감 혹은 독감같은 증상이 처음 완화양상을 보일 때까지 걸리는 시간을 반나절(0.5day)정도 줄여주는 효과는 확인되었다. 그러나 이는 타미플루 이전에 사용하던 여타의 의약품에 비해 효과가 우월하지 않을 뿐더러, 타미플루는 천식이 있는 아이들과 같은 어쩌면 독감 증상 완화제가 가장 필요할 수 있는 집단에게는 아무런 효과가 없었다.^[각주:4]

 

- 타미플루는 폐렴 등의 합병증을 줄이는 데 효과가 없으며, 입원이나 사망을 줄여준다는 근거도 없다.^{[각주:5][각주:6]} 환자가 독감이 걸렸을 때, 예방적 목적으로 환자의 가족들에게 타미플루를 먹이는 것도 아주 작은 예방효과만 있는 것으로 나타났으며, 이는 손씻기를 잘 했을 때 얻을 수 있는 예방효과보다 작았다.

(하나의 독감 전파를 예방하기 위해 필요한 사람 수 : 타미플루 복용(50명) / 손씻기(8명^[각주:7]))

 

- 타미플루는 체내에서 전반적 면역 저하제로서 작용한다. 이로써 해열 등의 증상개선은 있을 수 있으나, 점막 IgA 항체 반응이 저하되어 추가적인 감염의 위험이 증가할 수 있다.^[각주:8]

 

- 타미플루는 부작용으로 미식거림과 두통을 야기^[각주:9]하고, 복용 시 3배 높은 신장 부작용을 일으킨다(타미플루 임상시험 중 2명이 급성 신부전을 겪으며 사망). 또한 고혈당 관련 부작용을 일으키며, 정신증상(불안함, 공격성향, 환각, 편집증, 우울감, 착란)이 발생할 수 있다.^[각주:10]

 

- 실례로 2009년 일본의 신종플루 유행 당시, 2000만명의 독감 환자 중 198명이 사망했는데, 타미플루를  먹지 않은 사람들보다 먹은 사람들이 조기 악화되어 사망에 이르는 경우가 더 많았다.^[각주:11]

 

- 이 조사를 근거로, 임상의들과 보건 정책 입안자들은 독감이 걸린 환자에게 타미플루를 사용하도록 하는 현재의 권고안을 시급히 개정해야만 한다.^[각주:12]

 

- 타미플루의 대안이 될 수 있는 또다른 항바이러스제나 소염진통제 등은 타미플루보다 더 해로울 수 있기 때문에 타미플루의 대체제로 사용해선 안 된다.

 

글이 길어 맘먹고 읽으셔야겠지만, 관련 내용을 요약하고 요약하여 작성한 것입니다.

 

2009년 신종플루 당시, 중국에서는 타미플루 뿐만 아니라 중의약(한약)으로 독감을 치료한 연구 데이터들이 많이 쌓여있고, 저 역시 그 연구결과들을 진료현장에서 활용하고 있습니다.

 

특정 처방은 타미플루 혹은 타이레놀보다 해열 및 증상감소에 더욱 탁월한 효과를 보여줍니다.

 

감기와 독감 등의 흔한 바이러스 감염에 있어서, 아직 현대의학은 그 해답을 찾지 못하고 있습니다. 어쩌면 한의학이 그 대안을 제시해줄지도 모르겠네요.

 

한의학을 공부한 이후로 양방감기약을 안먹은지 저도 꽤 되었네요. 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것입니다. 양방이든 한방이든, 결국 중요한 건 '우리 가족의 건강' 이니까요.

 

 

 

1. There was no correlation between citation frequency of oseltamivir treatment trials in the FDA regulatory documents and trial size. The biggest treatment trial (M76001) is cited only four times in three documents, while other contemporary treatment trials are cited far more (WV15670; WV15671; WV15730; WV15812/WV15872; WV15707). WV15670, for example, is cited 46 times in the FDA documents. However, the combined enrolled denominator of the four treatment trials completed at the time (WV15670; WV15671; WV15707; WV15730) was 1442, smaller than M76001 (1459). This suggested that the FDA's regulatory evaluation of Roche's New Drug Application was based predominantly on what Roche had offered them as "pivotal" or trials that best demonstrated the properties of oseltamivir, not the complete evidence base of all oseltamivir trials. One possible alternative explanation for this observation could have been the interval between trial completion, generation of the report and New Drug Applications (NDA) submission. This explanation is supported by the relatively brief interval between completion of the M76001 trial (19 February 1999) and submission (on 30 April 1999) of NDA 021087 to the FDA. However, the core part of the submission (the clinical development programme) contains data from two (at the time) ongoing trials (WV15819/WV15876/WV15978; WV15812/WV15872). [본문으로]
2. We identified that 60% (3145/5267) of patient data from randomised, placebo-controlled, phase III treatment trials of oseltamivir have never been published. [본문으로]
3. we checked that there were no published randomised controlled trials (RCTs) from non-manufacturer sources by running electronic searches in the following databases: [본문으로]
4. It is unclear whether this is superior to treatment with commonly used antipyretic medications. However, we did not find any credible evidence that either oseltamivir or zanamivir reduce the risk of complications of influenza, particularly pneumonia, nor reduce risk of hospitalisation or death. Moreover, even in individuals at higher risk of complications, such as children with asthma or the elderly, we found no evidence of a beneficial effect for reducing risks of complications. [본문으로]
5. None of the complications were defined as primary outcomes in any trial, which may explain the poverty of data definition. [본문으로]
6. In meta-regression of all 32 included studies that reported on "pneumonia", we found evidence that treatment effects for pneumonia are statistically different depending on the method of diagnosis. Unclear objective diagnosis was associated with an apparent 46% reduction in pneumonia due to treatment with neuraminidase inhibitors, whereas the use of objective criteria in the data collection showed no evidence of effect, with a risk ratio (RR) of 1.0. Age group (adults versus children), drug (oseltamivir versus zanamivir) and indication (treatment versus prophylaxis) showed no evidence of association with treatment effect. [본문으로]
7. The size of the reduction in influenza symptoms in oseltamivir prophylactic trials is inferior in magnitude to that seen in hand washing to prevent severe acute respiratory syndrome (SARS), based on seven case-control studies (odds ratio (OR) 0.77, 95% CI 0.70 to 0.84, I2 statistic = 68%, RD -0.12, -0.16 to 0.08, I2 statistic = 26%), the NNTB being approximately 50 for prophylaxis with oseltamivir and eight with hand washing (Jefferson 2011a). [본문으로]
8. A significant but slight reduction of the proportion with serum antibody (mostly haemagglutination inhibition (HAI) antibody) titre rise by four-fold or more among those who were tested was shown in this review. This was consistent with the evidence from animal tests using a sub-clinical dose of oseltamivir in influenza A/H1N1-infected mice (Takahashi 2010). Takahashi 2010 reported a non-significant slight reduction of haemagglutinin (HA) specific IgG antibody in serum and spleen, while they reported about an 80% significant reduction of HA specific secretory IgA antibody (s-IgA Ab) in nasal wash and bronchoalveolar fluids (BALF) on day 12. From this evidence, they warned that the risk of re-infection may increase in patients showing a low mucosal IgA antibody response following oseltamivir administration. These experiments were done because they had the unexpected finding that paediatric influenza patients treated orally with oseltamivir for five days had significantly low levels (about 60% reduction on day five) of anti-influenza S-IgA nasopharyngeal fluids compared to levels in patients not treated with oseltamivir (Sawabuchi 2009). Their findings are consistent with our findings that serum HA inhibition (HAI) antibody response was decreased by oseltamivir administration, though s-IgG Ab could not be analysed in our study because the data were not reported in the clinical study reports (Sawabuchi 2009; Takahashi 2010). These findings are also consistent with the evidence on the mode of action of oseltamivir from animal models (Module 2 of Mendel 1998; WV15670; WV15671) and from viral challenge, randomised, placebo-controlled studies in humans (Hayden 1999). [본문으로]
9. In fact mortality in Japan during the 2009A/H1N1 influenza outbreak was 198 among about 20 million influenza patients (one in 100,000 infected). Early deterioration leading to death was observed more frequently in oseltamivir compared to zanamivir or no antivirals recipients (Hama 2011). [본문으로]
10. On-treatment renal adverse events were three times more common in the oseltamivir arms compared to the placebo arms, with 150 treated patients leading to one additional event. The two participants who died in the oseltamivir arms both experienced acute renal failure while on-treatment, although only one of those events was listed as an adverse event. The unlisted event was in a 91-year old female who was "withdrawn from the study on Study Day 15 because her estimated creatinine clearance was less than 30 mL/min. The screening laboratory examinations, that were carried out 10 days before the start of study treatment, were normal". Hyperglycaemic adverse events (aggravated diabetes mellitus or hyperglycaemia) were also more common in the oseltamivir arms, with eight events in total (one in WV15673/WV15697, two in WV15708 and five in WV15825) compared to none in the corresponding placebo arms. These data are only presented descriptively as they are too few (< 10) to meta-analyse formally, as prespecified in our analysis plan. Finally, oseltamivir caused headaches and psychiatric harms in adult prophylaxis trials. Headaches are one of the most prominent harms of oseltamivir. There is evidence of a dose-response effect in prophylaxis trials WV15673/WV15697 (P = 0.013), in which headaches were observed in 202/519, 225/520 and 242/520 participants in the placebo, oseltamivir 75 mg once daily and 75 mg twice daily arms, respectively. In the psychiatric category, several rare and severe single events (nervousness, aggression, hallucinations, psychosis, suicide ideation and paranoia) were reported significantly more frequently in the intervention arm. Added to other more frequently reported but not significantly different events (such as depression and confusion) this gave a large effect and a relatively small number needed to treat to harm of 94 (36 to 1538). The importance of such a finding lies in the distribution of oseltamivir to large numbers of asymptomatic individuals following pandemic plans. There were no prophylaxis trials in children that met our inclusion criteria, therefore we cannot report on prophylaxis harms in this important population. [본문으로]
11. In fact mortality in Japan during the 2009A/H1N1 influenza outbreak was 198 among about 20 million influenza patients (one in 100,000 infected). Early deterioration leading to death was observed more frequently in oseltamivir compared to zanamivir or no antivirals recipients (Hama 2011). [본문으로]
12. On the basis of the findings of this review, clinicians and healthcare policy-makers should urgently revise current recommendations for use of the neuraminidase inhibitors (NIs) for individuals with influenza. [본문으로]