자궁경부암 예방접종의 효과와 안전성 - Cochrane review

[ 자궁경부암 4가백신 가다실 ]

국내 자궁경부암 예방접종 현황

---

언제부턴가 자궁경부암 접종을 받으라는 얘기와 기사가 자주 보입니다.

애기 때 주로 맞던 접종을 초등학교 졸업하는 딸아이한테 또 맞으라니? 

괜찮은건지 안전한건지 걱정이 되어 접종을 미루신 분도 계실 것 같습니다.

국내에서는 2016년부터 '건강여성 첫걸음 클리닉 사업' 이란 이름으로 자궁경부암 예방접종 사업이 시작되었습니다.

2가 백신과 4가 백신 2회가 지원되고, 만 12세 이상 여자아이들 대상으로 시행되고 있습니다. (어린 연령에선 2회 접종이 가능하며, 이후에 처음 접종할 경우 3회 접종이 필요합니다). 올해 2018년은 2005년생이 대상이 되겠네요.

그 전에는 한 번에 20~25만원 짜리 접종을 총 세 번 받아야 하니 비용이 만만치 않았는데요, 현재엔 나이 제한이 있지만 국가사업으로 무료로 시행되니 혜택을 받을 수 있는 부분입니다.

하지만, 아이에게 하는 의료행위인데 돈이 중요한 것이 아니죠.

일단 부작용 없이 안전한 것이 가장 중요하겠고, 그 다음으로 확실한 효과가 검증이 되어야 할 것입니다.

자궁경부암 백신의 안전성과 효과에 대한 가장 최신의 종합적 연구가 며칠 전 발표가 되었는데요.

이에 대해 자세히 살펴보도록 하겠습니다.

어떻게 암이 접종으로 예방이 될까?

---

자궁경부암 백신은 말그대로 자궁경부암을 예방한다는 것일텐데요.

암을 접종으로 예방할 수 있다니, 언뜻 이해가 안될 수 있습니다.

자궁경부암 예방접종 개념이 나온 이유는 자궁경부암 발병에서 바이러스감염이 중요한 역할을 한다고 알려졌기 때문입니다. 바로 사람유두종바이러스(Human Papilloma Virus, 이하 HPV)라는 녀석인데요. 

약 100여가지 종류가 알려져 있는 바이러스인데 자궁경부암과 관련된 바이러스 종류가 연구를 통해 밝혀졌고, 이 바이러스에 대한 항체를 미리 만들어 감염을 예방해주는 방법으로 자궁경부암을 예방합니다. (자궁경부암 백신의 원래 이름은 사람유두종바이러스 백신입니다)

HPV 감염이 자궁경부암으로 진행되는 과정을 간단히 살펴보면 다음과 같습니다.

성접촉 → 바이러스(HPV)가 자궁경부의 미세한 상처를 통해 침입 → 감염 → 세포 유전체 변이 → 변이가 축적되며 종양발생 (자궁경부 전암) → 주변 조직을 침범하는 자궁경부암 발생

사람유두종바이러스는 감염된 후 약 1~2년 뒤에 70~80%의 여성에서 자연치유된다고 알려져 있는데요. 하지만 일부 여성에서는 지속적으로 감염상태가 유지되는데, 이러한 여성들에서 자궁경부암의 위험이 높아지는 것입니다. 환자에 따라 차이가 있지만 바이러스 감염 후 자궁경부암이 발생할 때까지는 평균 10년 이상이 소요된다고 알려져 있는데요.

최근에 나온 백신이기 때문에 임상연구 추적관찰 기간이 아직 10이 되지 않아, 실제 자궁경부암을 얼마나 예방해주는지는 아직 알 수 없습니다.

따라서 자궁경부암 백신의 효과는 암발생률 대신에 HPV 감염에 대한 예방효과가 있는지와 자궁경부 전암(CIN이나 AIS, 이하 용어설명 참고)의 발생을 줄여주는지에 대한 평가로서 판단하고 있습니다.

표는 2006년부터 2011년까지 우리나라 여성 6만여명을 대상으로 한 연구조사 결과입니다. 30세 미만 여성에서 HPV감염율이 약 50%로 두 명 중 한 명은 바이러스에 감염되어 있고, 특히 암발생과 관련있는 고위험HPV감염율도 27%로 상당히 높은 것을 알 수 있습니다.

참고로, 자궁경부암은 국내 여성 암 중 7위로, 전체 여성 암 중 3.5%를 차지하고 있습니다.

약자 및 용어

---

• HPV : Human Papilloma Virus. 사람유두종바이러스. 약 100여종이 알려져 있다.
• hrHPV : high risk HPV. 고위험HPV. 자궁경부암 발생과 관련이 있다고 알려진 12개 바이러스종 (HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59).
• 2가 백신 : HPV16/18 두 가지 바이러스를 포함하는 백신. 상품명 서바릭스(Cervarix). HPV16/18은 자궁경부암에서 발견되는 HPV의 70%를 차지한다.
• 4가 백신 : HPV6/11/16/18 네 가지 바이러스를 포함하는 백신. 상품명 가다실(Gardasil). HPV6/11은 곤지름(성기사마귀)의 약 90%의 원인이다.
• CIN : Cervical Intraepithelial Neoplasia. 자궁경부상피내종양. 침범정도에 따라 1, 2, 3단계로 나누며, 2단계 이상을 CIN2+, 3단계 이상을 CIN3+ 등으로 표시한다.
• AIS : Adenocarcinoma In Situ. 상피내암. 암이 되기 직전의 단계.
• 자궁경부 전암 : 암 발생 전단계 상태. CIN과 AIS를 일컫는다.

연구내용(요약은 글 마지막 참조)

---

수십개의 2상과 3상 임상시험 연구결과를 종합한 리뷰입니다.

최근 수 년 동안 자궁경부암 백신에 대해 다수의 리뷰와 분석이 시행되었는데요. 이번 리뷰는 가장 최근의 임상시험결과와 가장 최근의 2가 백신의 안전성 연구가 포함했다는 점에서 이전의 리뷰와 차이가 있습니다.

분석 대상 총 73,428명. 포함된 RCT 26개.

대부분의 연구는 15-26세 여성을 대상으로 수행되었고, 24-45세 여성 대상으로는 3개의 연구가 포함되었습니다.

대부분의 연구에서 편향 위험이 낮은 것으로 판단되어 분석 결과의 신뢰도가 높습니다.

연구의 자원조달(funding)은 1개의 연구를 제외하고는 모두 백신 제조사로부터 이뤄졌습니다. 하지만 결과(백신 효용성과 부작용)에서 백신 제조사로부터 지원받은 연구와 1개의 민간연구간에 차이는 없었습니다.

앞서 언급했듯이, 자궁경부암 예방접종이 실제 자궁경부암을 얼마나 줄여주는지 알기 위해선 추적관찰기간이 좀 더 필요합니다. 따라서 백신의 효과는 바이러스 감염을 얼마나 예방해주는지와 자궁경부 전암 발생을 얼마나 줄여주는지로 평가합니다. 또한 백신의 주 대상인 성접촉 전, 즉 HPV감염 전(음성)인 청소년기 여성과 그 이후 HPV 보균 여성으로 나누어 살펴보도록 하겠습니다.

<고위험HPV 음성인 15-26세 여성에서>

먼저 고위험HPV가 음성인 경우를 살펴보겠습니다. 성경험이 있다 하여 반드시 고위험HPV에 감염되는 것은 아니지만, 성경험이 없다면 고위험HPV가 음성(즉 무보균자)이라고 볼 수 있겠습니다. 즉 성경험이 없는 초등학교 고학년(국가예방접종사업 대상) 부터 20대 중반 여성까지가 해당되는 결과라 보시면 편하실 것 같습니다.

1. 자궁경부 전암성 병변에 대한 예방효과

HPV16/18과 연관된 자궁경부 전암성 병변에 대한 효용성이 매우 높았다 (CIN2+ 10,000명당 164명에서 접종 후 2명으로 감소, RR 0.01^[각주:1]; CIN3+ 10,000명당 70명에서 0명으로 감소, RR 0.01^[각주:2]; AIS 10,000명당 9명에서 0명으로 감소, RR 0.10^[각주:3]).

앞서 살펴봤듯이, HPV16형과 18형은 자궁경부암에서 발견되는 바이러스의 70%를 차지할 정도로 요주의 바이러스형인데요. 15-26세에 고위험HPV 무보균자라면 자궁경부암 예방접종을 통해 자궁경부의 전암성 병변을 매우 효과적으로 감소시킬 수 있음을 의미합니다.

이 얘기를 도식적으로 살펴보겠습니다.

고위험HPV 음성인 여성에서 접종받지 않은 1000명 중 16명에서 HPV16/18관련 자궁경부상피내종양 2단계 이상(CIN2+)이 발생했는데 반해(왼쪽 그림), 접종 받은 여성은 1명 미만(0.2명)으로 발생하여(오른쪽 그림), 간단히 얘기하면 약 99%의 자궁경부상피내종양이 예방될 수 있음을 의미합니다(RR 0.01^[각주:4]).

참고로 15-26세의 고위험HPV음성 여성에서, 1건의 CIN2+ 발생을 예방하기 위해 (적어도 한 번) 접종받아야 하는 여성의 수는 60명으로 계산되었습니다.^[각주:5] 한편 HPV 보균 상태 구분없이 봤을 때엔 68명으로 계산되었습니다.^[각주:6]

현재 널리 사용되고 있는 2가 백신과 4가 백신에는 HPV16형과 18형이 포함되어 있어서, HPV16/18이 유발하는 전암성 병변은 아주 잘 예방해줌을 알 수 있는데요. 그럼 다른 바이러스형이 유발하는 경우는 얼마나 예방해줄까요?

역시 고위험HPV 음성인 여성에서, 접종받지 않은 1000명 중 28명에서 자궁경부상피내종양 2단계 이상(CIN2+)이 발생하였으나(왼쪽 그림) 접종한 경우 11명이 발생하여(오른쪽 그림), 간단히 얘기하면 약 61%의 자궁경부상피내종양이 예방될 수 있음을 의미합니다(RR 0.37^[각주:7]).

모든 바이러스형 대상으로는 예방효과가 상대적으로 떨어지지만, 전암성 병변에 대한 예방효과가 어느정도 있음을 확인할 수 있습니다.

2. HPV 지속감염에 대한 자궁경부암 백신의 예방효과

앞서 안내했듯이 HPV 감염이 지속되는 것은 자궁경부암 발생의 위험요소 중 하나인데요. 접종이 이를 얼마나 예방해줄 수 있는지 살펴보겠습니다.

자궁경부암 백신은 HPV16/18 지속감염에 대한 효용성이 매우 높았다 (RR≤0.10, high-quality evidence).

접종 3회를 다 마치지 않아도 전암성 병변과 지속감염에 대한 보호효과는 강력했다 (RR≤0.15).

---

<24-45세 여성에서>

이 연령층에 대해서는 연구가 상대적으로 부족합니다. 앞으로 더 많은 연구가 필요합니다.

아래의 사항에 대해서는 어린 연령에서의 효과와 차이가 없었다 (difference in RR≤0.15).

• HPV16/18 음성이고 3회 접종한 여성에서 HPV16/18관련 CIN2+
• HPV16/18 음성이고 최소 1회 이상 접종한 여성에서 HPV16/18 6개월 지속감염

말이 어렵지만, 24-45세 여성에서 15-26세 여성에서와 비슷한 접종 효과가 나타나기 위해선 HPV16/18 음성, 즉 16, 18형 바이러스 미보균 상태이거나 또는 3회 접종을 완료해야 함을 알 수 있습니다.

아래의 사항에 대해서는 어린 연령보다 유의하지 않은 낮은 효과가 있었다 (difference in RR＞0.15).

• 고위험HPV 보균 여부와 상관없이 최소 1회 접종한 여성에서 바이러스형과 상관없는 모든 CIN2+
• HPV16/18 음성이고 1회 혹은 2회 접종한 여성에서 HPV16/18 6개월 지속감염

고위험HPV 보균자에서도 1회만 접종해도 2단계 이상의 자궁경부상피내종양(CIN2+) 예방효과가 확인된 점이 인상적입니다.

HPV 보균 여부와 상관없이 모든 24-45세 여성을 고려했을 때, 접종은 HPV16/18의 6개월 지속감염에 대한 약간의 보호효과가 확인됐으나(RR=0.57), HPV16/18관련 CIN2+에 대한 효과는 나타나지 않았습니다.

<성 파트너 수에 따른 접종 유효성>

HPV16/18의 12개월 지속감염에 대한 접종의 보호효과를 성 파트너 수에 따라 변화가 있는지 살펴본 연구가 하나 있었습니다.

여성이 HPV16/18 음성(미보균상태)이라면, 파트너 수가 많아진다 해도 접종 효과가 떨어지지 않았습니다(P value = 0.7448). 하지만 위의 표에서처럼 보균 여부와 상관없이 살펴봤을 때, 파트너 수가 늘어날수록 접종 효과가 매우 유의하게 감소함(상대위험도가 0.2에서 약 0.6까지 감소)을 알 수 있습니다.

<보호효과 기간>

백신 효용성에 대한 데이터 보고가 이루어진 가장 긴 추적관찰 기간은 1가 백신에서 102개월, 2가 백신에서 113개월, 4가 백신에서 60개월이다. 모든 백신에서, 추적관찰 기간 종료 시점에 보호효과가 지속됨이 관찰되었다. 

<자궁경부암 백신의 시판 후 조사 결과>

리뷰의 내용은 여러 임상연구로부터 효용성 추정치를 요약한 것으로, 실제 임상 현실의 상황과 간극이 있을 수 있습니다. 따라서 실생활에서 어느정도 효과성이 있는지 연구를 통해 살펴볼 필요가 있는데요. 자궁경부암 예방접종이 시행되고 접종률이 높은 지역에서 HPV 백신 종류와 자궁경부의 세포학적 이상, 자궁경부상피내종양 유병률에서 상당한 감소가 보고되고 있다고 합니다.

최근의 메타분석^[각주:8]에서 13-19세 여성에서 자궁경부암 예방접종 전후로 HPV16/18 감염의 상당한 감소가 관찰되었고(RR: 0.36^[각주:9]), HPV31/33/45에 대한 감염도 감소하여(RR: 0.72^[각주:10]) 교차보호효과가 확인되고 있다.

효과는 예방접종률에 따라 증가하였고 접종 이후 해가 지날수록 증가하였습니다. 백신 종류(2가, 4가)에 따른 차이점은 관찰되지 않았습니다. 

<백신간의 효용성 차이>

교차보호효과(다른 바이러스형에도 효과를 나타내는 것)는 4가 백신보다 2가 백신이 높은 것으로 나타났다. 2가 백신의 HPV31형, 33형, 45형에 대한 교차보호효과는 9년 이상 지속된다고 보고되고 있다(RR between 0.29 and 0.65). 

<부작용과 안전성>

• 자궁경부암 백신은 접종부위에 국소 부작용(접종부 통증, 국소 부종, 발적)을 나타낼 수 있지만, 보통 잘 관해된다(RR 1.18^[각주:11]).

• 접종 받은 사람들에서 심각한 부작용 발생이 증가되진 않았다(RR 0.98^[각주:12]).

심각한 부작용 위험에 대해서는 동료심사를 거친 출판물로 한정한 데이터만 살펴봐도 결과는 비슷하게 나타났고(RR 1.01^[각주:13]), 백신 종류간에 부작용률의 차이는 매우 작았다(P = 0.83, I2 = 0%).

• 접종받은 여성에서 사망 위험이 증가하였다(10,000명당 접종군 사망 9~22명, 대조군 11명; RR 1.29^[각주:14]). 동료심사를 거친 출판물로 한정한 데이터만 살펴봐도 결과는 비슷하게 나타났다(RR 1.31^[각주:15]).

하지만 사망이 접종 후 수개월에서 수년 후 발생한 점, 사망원인에서 패턴이 관찰되지 않았다는 점에서 접종과 연관있는 것으로 간주된 사망은 없었다.

• 유산과 선택에 의한 인공유산 위험은 대조군과 비슷하게 나타났다(각각 RR 0.88^[각주:16], RR 0.90^[각주:17]). 접종기간 중 임산한 여성에서 선천 기형이나 임산 결과 부작용(사산 등)의 위험이 증가된다는 결론적 근거는 찾을 수 없었다. 임신 시기 근처나 임신 중 접종받아도 산과적 부작용이나 태아 결과 위험이 증가되진 않았다.^[각주:18]

접종 기간 동안 임신한 여성에게 자궁경부암 접종이 어떤 영향을 미치는지에 대한 정보가 충분치 않아 이와 관련한 더 많은 연구가 필요합니다.

• 자궁경부암 백신을 다른 백신들(수막구균, A형 간염, B형 간염, A형 B형 간염 결합, 파상풍, 디프테리아, 무세포 백일해, 불활성 소아마비)과 동시접종하여도 단독접종에 비해 혈청변환율이 저하되지 않고 부작용 비율도 유사한 것으로 나타났다.^[각주:19]

참고로 질병관리본부에서 밝힌 국내 이상반응 신고현황은 다음과 같습니다.

<9가 백신>

가다실 9(Gardasil 9)라는 상품명으로 기존 4가 백신 포함 바이러스형(HPV6/11/16/18)에 31, 33, 45, 52, 58형을 추가한 백신으로, 비교적 최근에 출시된 자궁경부암 백신입니다. 이 백신에 포함된 바이러스형이 자궁경부암의 90%의 원인이라고 언급되고 있습니다. 

국가예방접종지원사업은 2가 백신과 4가 백신 중 선택할 수 있어, 9가 백신은 자비로 이용해야 함에도 현재 9가 백신이 품절현상이 있을 정도로 인기가 있다고 하는데요. 9가 백신의 효용성과 안전성은 더 많은 임상시험 결과가 이용가능할 때 이후의 업데이트로 평가할 예정이라고 합니다.

내용요약

---

1. 15-26세에 자궁경부암 예방접종을 받으면 자궁경부 전암성 병변이 예방될 수 있다.
2. 이미 HPV(사람유두종바이러스)에 감염된 여성의 경우, 예방효과는 감소하였다.
3. 접종은 심각한 부작용이나 유산, 임신 중절의 발생위험을 증가시키지 않았다.
4. 백신에 의한 사망이나 사산, 선천기형아 출산을 평가하기엔 데이터가 부족하였다.

개인적으로 몇 년이나 출판을 기다려온 리뷰인데요. 방대한 내용이라 정리하는데 시간이 꽤 걸렸습니다^^.

서두에서도 다뤘듯이 이미 국내에서도 2016년부터 만 12세 여자아이들을 대상으로 자궁경부암 예방접종을 무료로 시행하고 있는데요.

아직 추적관찰기간이 충분치 않아 자궁경부암에 대한 예방효과가 정확히 확인된 것은 아니지만, 지금까지의 데이터로 봤을 때 접종사업 대상인 딸이 계시다면 접종을 피할 이유는 없을 것으로 판단됩니다.

올해 무료접종 대상인 2005년생의 경우 비교적 높은 접종률을 보여주고 있는데요.

자궁경부암 백신이 이미 존재하는 HPV 감염을 청소하지는 못하기 때문에, 이미 HPV에 노출된 인구에 대해서는 덜 효과적인데요. 하지만 15-26세 여성에서 HPV감염 상태와 관계없이 적정 수준의 보호효과가 확인되었기 때문에, '따라잡기' 접종에 대한 티칭도 가능할 것으로 생각됩니다.

24-45세 여성에서도 고위험HPV 음성(무보균자)인 경우 3회 접종을 완료한다면 비슷한 예방효과가 확인되었기에 따라잡기 접종을 고려해볼 수 있겠습니다. 하지만 이 연령대에서 접종 후 사망이 높게 나타났다는 점이 찝찝한데요. 연구에서는 접종과 사망과의 연관성이 없다고 판단했지만, 리뷰 저자는 '접종받은 여성에서 사망률 위험이 증가함을 배제할 수 없다'고 언급하고 있습니다. 해당 연령층에 대한 연구가 부족하여 어떤 임상적 판단을 위해선 시간이 좀 더 필요하다고 생각됩니다.

2가 백신과 4가 백신은 유효성과 안전성 측면에서 비슷한 것으로 나타났기 때문에, 어떤 것을 선택해도 좋겠는데요. 교차보호효과가 2가 백신이 더 좋은 것으로 확인되어 개인적으론 선호할 것 같습니다. 이후에 9가 백신에 대해서도 리뷰가 업데이트 되면 또 다른 선택지가 될 수도 있겠습니다.

환자나 보호자에게 좀 더 정확한 의료정보를 전달해주는 것은 의료인으로서 사명이자 즐거움인데요. 자궁경부암 예방접종에 대해 궁금한 점이나 꺼림칙한 점이 이번 포스팅을 통해 해결되셨길 바랍니다.

(참고) 시판된 자궁경부암 백신

---

1. 95% CI 0.00 to 0.05; participants = 23,676; studies = 3; I2 = 0%; high-quality evidence [본문으로]
2. 95% CI 0.00 to 0.10, high quality evidence [본문으로]
3. 95% CI 0.01 to 0.82; participants = 20,214; studies = 2; I2 = 0%; moderate quality evidence [본문으로]
4. 95% CI 0.01 to 0.05 [본문으로]
5. NNV 60 (95% CI 50 to 76) [본문으로]
6. NNV 68 (95% CI 52 to 97) [본문으로]
7. 95% CI 0.25 to 0.55 [본문으로]
8. Drolet M, Benard E, Boily MC, Ali H, Baandrup L, Bauer H, et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2015;15(5):565–80. [본문으로]
9. CI: 0.12 to 0.89 [본문으로]
10. CI: 0.54 to 0.96 [본문으로]
11. 95% CI 1.16 to 1.20; participants = 18,113; studies = 8; I 2 = 93%; moderate-quality evidence [본문으로]
12. 95% CI 0.92 to 1.05; participants = 71,597; studies = 23; I2 = 6%; high-quality evidence [본문으로]
13. 5% CI 0.95 to 1.06; 71,452 participants; studies = 22, I2 = 0%, [본문으로]
14. 95%CI 0.85 to 1.98; participants = 71,176; studies = 23; I2 = 0; low quality evidence [본문으로]
15. 95% CI 0.84 to 2.05; participants = 71,452; studies = 23; I2 = 0%; low quality evidence [본문으로]
16. 95% CI 0.68 to 1.14; participants = 8,618; studies = 9; I2 = 78%; high quality evidence [본문으로]
17. 95% CI 0.80 to 1.02; participants = 10,909; studies = 9; I2 = 0%; high-quality evidence [본문으로]
18. Lipkind HS, Vazquez-Benitez G, Nordin JD, Romitti PA, Naleway AL, Klein NP, et al. Maternal and infant outcomes after human papillomavirus vaccination in the periconceptional period or during pregnancy. Obstetrics and Gynecology 2017;130(3):599–608. [본문으로]
19. Noronha AS, Markowitz LE, Dunne EF. Systematic review of human papillomavirus vaccine coadministration. Vaccine 2014;32(23):2670–4. [본문으로]