ADHD약, 과연 안전하고 효과적일까요?

ADHD약으로 가장 널리 사용되는 메틸페니데이트(methylphenidate) 제제의 효과와 부작용에 대한 코크란 리뷰^[각주:1]의 전문을 정리해보았습니다.

이는 지난 50년 이상의 해당 주제 관련 모든 연구를 종합하여, 총 12,000여명의 아동 청소년을 대상으로 한 리뷰 내용입니다.

관련 문장들을 구성 편집하고, 의미를 알기 편하게 적절히 의역하였습니다. 정확한 텍스트를 보고 싶으시다면 각주의 영어 원문을 참고하시기 바랍니다.

<코크란에서 밝힌, 이 리뷰를 시행한 이유>

ADHD 아동 청소년에 대한 메틸페니데이트 치료에 관한 리뷰는 이미 15번 수행되었지만, 리뷰분석이 수행되기 전에 작성된 프로토콜로 동료 평가(peer-review)를 받은 리뷰는 하나도 없었다. ^[각주:2]

이전 리뷰의 대부분은 메틸페니데이트의 ADHD 증상에 대한 효과만을 연구했고, 동시에 발생하는 부작용에 대한 데이터를 제시하지 않았다. ^[각주:3]

이전 리뷰들은 랜덤 에러, 편향 위험, 연구의 질을 체계적으로 평가하지 않았다. ^[각주:4]

이러한 결점들 플러스 다른 방법론적 한계점들은(비 영어권 출판물들을 배제했다던지 주요 국제 데이터베이스 검색을 배제한 것과 같은 잠재적 편향을 포함), 데이터 수집을 타협하며 했을 가능성이 있고, 결과적으로 이전의 메타 분석들의 결론에 의문을 자아내게 했다.^[각주:5]

< 메틸페이데이트 복용의 효과 >

메틸페니데이트는 학교선생님이 평가한 ADHD증상 점수를 -9.6점 해주는 효과가 있다. 이것은 임상적으로 ADHD 증상을 소폭 개선시키는 부분이 있음을 의미한다.^[각주:6]

중요한 것은, ADHD 증상 척도에서의 낮은 점수가 실제 아이의 삶의 질과 생활 및 학습 능력이 좋아졌단 것을 의미하는 건지를 알지 못한다.^[각주:7]

전반적으로, 메틸페니데이트의 장기간 복용 시 효과에 대한 근거가 부족하고, 장기간 사용했을 때는 어떠한 이득적 효과도 해로움의 증가에 의해 감소되거나 상쇄될 수 있는 가능성이 있다.

메틸페니데이트 치료를 시작하거나 지속하는 결정은 수면 부족과 같은 부작용이 삶의 질과 학습 능력에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이러한 부작용에 대하여 ADHD 증상의 잠재적인 개선을 저울질 할 필요가 있다.^[각주:8]

낮은 용량(≤20mg/d) 과 높은 용량(≥20mg/d) 간에 효과의 차이는 없었다. 메틸페니데이트를 사용했을 때 결과로 발생하는 많은 부작용을 생각해 보면, 높은 용량의 치료는 필요하지 않다고 생각된다.^[각주:9]

< 부작용 >

메틸페니데이트는 (6개월 이하 기간으로 사용했을 시엔) 심각한 부작용의 발생 증가와는 관련있어보이지 않는다. 하지만 이 결과에 대한 데이터는 포함된 임상시험 중 단 4.9%에서만 구할 수 있었고, 뒷받치는 근거의 질은 '매우 낮음'으로 판단된다.^[각주:10]

심각하지 않은 부작용에 대해서는, 대조군의 1000명당 408명 수준에 비해 메틸페니데이트 치료군은 1000명당 526명이 부작용을 겪어, 전반적인 부작용 발생 위험은 29% 증가하는 것으로 나타났다. 

가장 흔한 부작용은 수면 문제와 감소된 식욕이었다. 메틸페니데이트 치료군 아이들은 수면장애가 나타날 위험이 60% 증가했고, 식욕이 감소될 위험이 266% 증가했다.^[각주:11]

이러한 결과들에 대한 근거의 전반적인 질은 '매우 낮음'으로 판단되기에, 메틸페니데이트가 얼마나 해로운 효과를 만드는지에 대해 정확히 모른다.

 

또한, 부작용이 있다 없다라는 이분법적 결과로 판단한 내용이기에, 대부분의 참가자들이 하나 이상의 부작용을 보고했다는 점을 감안하면, 실제 부작용 위험의 증가 정도는 계산된 29%보다 더 높을 가능성이 높다.^[각주:12]

< 결론 >

관련 근거들을 평가해본 우리는 메틸페니데이트로부터 환자가 얻을 수 있는 이득이 없다고 보지 않는다. 

하지만, 이 분야의 지난 50년 이상의 연구에도 불구하고, 현대의학은 메틸페이데이트를 복용했을 때 해로움보다 이로움이 많을 수 있는 환자를 어떻게 구별해내는지에 대한 지식이 없는 상태이다.^[각주:13]

현재까지의 ADHD 메틸페니데이트 치료에 관한 근거들의 질은 '매우 낮다'. 

메틸페니데이트가 발생시키는 잦은 부작용으로 인해 연구자는 어떤 환자가 치료군에 속해있는지 대조군에 속해있는지를 쉽게 알 수 있기 때문에 맹검이 무너지게 되고, 이것은 연구자가 약물 복용의 이로움은 과대평가하고 해로움은 과소평가했을 가능성을 배제할 수 없게 만든다. 

이것은 임상실험의 결과를 신뢰할 수 없게 만드는 심각한 편향위험이다.^[각주:14]

이러한 편향을 피하기 위한 방법은, 메틸페니데이트와 비슷한 부작용을 발생시키는 위약을 가지고 실험군 대조군 비교 연구를 설계하는 것이다. 

하지만 윤리적인 이유로, 부작용 유발 위약은 먼저 성인을 대상으로 실험이 이뤄져야 하고, 성인 대상 실험에서 메틸페니데이트가 효과 있다고 결론이 난다면 그 후 아동을 대상으로 같은 실험을 시행할 수 있을 것이다.^[각주:15]

연구들의 평균 치료기간은 두 달 남짓(75일)으로, 6개월 이상의 장기 복용의 이로움과 해로움에 대해 결론낼 수 있는 것이 거의 없다.^[각주:16]

만약 메틸페니데이트 치료가 고려된다면 짧은 기간으로 사용할 필요가 있되, 약물 복용의 이로움과 해로움을 주의깊게 관찰하며 만약 뚜렷한 증상 개선이 없거나 해로운 작용이 일어난다면 사용을 중단해야 한다.^[각주:17]

메틸페니데이트는 현재 우리나라에서도 ADHD 치료에 가장 먼저, 그리고 가장 흔히 사용되는 약물입니다. 

(약 이름으로는 리탈린, 페니드, 메디키넷 리타드, 메타데이트 씨디, 콘서타 OROS, 페로스핀 등이 있습니다).

일단 ADHD가 아닌데 이 약을 먹게 되는 경우가 하나의 문제겠고, 

실제 ADHD에 해당된다고 해도 현재 ADHD 약 대한 효과와 안전성이 확실히 증명되지 않은 상황임을 환자 및 보호자도 알고 있어야겠지요.

이러한 현실에서 섣불리 약을 복용시키기보다는, 여러 의사 및 한의사 또는 전문가들과 상담을 해보시고 결정하시길 권장합니다.

ADHD에 사용하는 약물은 데칠페니데이트 제제 말고도,

아토목세틴atomoxetine(스트라테라strattera)와 같은 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제

클로니딘clonidine과 같은 알파 아드레날린 길항제

데시프라민desipramine, 이미프라민imipramine과 같은 삼환계 항우울제

등이 있습니다. 

이중 흔히 사용되는 스트라테라 같은 경우는 현재 코크란에서 효과와 안전성에 대한 리뷰를 준비중에 있습니다. 공개되면 관련 내용도 함께 살펴보는 시간을 갖도록 하겠습니다.

1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009885.pub2/full [본문으로]
2. none of these reviews was a peer-reviewed protocol published before the analyses were conducted. [본문으로]
3. most previous reviews investigated only the effects of methylphenidate on symptoms of ADHD; review authors did not present data on spontaneous adverse events. [본문으로]
4. these reviews did not systemically assess risk of random error, risk of bias and trial quality. [본문으로]
5. These shortcomings plus other methodological limitations, including potential bias in excluding non-English publications, and in not searching the principal major international databases nor reporting search terms clearly, may have compromised data collection, consequently calling the results of these previous meta-analyses into question. [본문으로]
6. This corresponds to a MD of -9.6 on the ADHD-RS. Clinically, this represents a modest improvement in ADHD symptoms. [본문으로]
7. Importantly, we do not really know what a lower score on an ADHD symptom scale means for a child's quality of life and ability to live, learn and function with other people. [본문으로]
8. Overall, evidence on the long-term effects of methylphenidate for children and young peole with ADHD is lacking, and it is possible that when used for longer periods, any beneficial effects may be diminished or offset by an increase in the risk of harm. Decisions to initiate and persist with treatment will need to weigh potential improvement in ADHD symptoms against adverse events, such as lack of sleep, since this may impact effects on quality of life and learning abilities. [본문으로]
9. These analyses revealed no differences between low doses(≤20mg/d) and moderate/high doses(≥20mg/d) of methylphenidate. Given the many adverse events that can result when this medications is used, evidence suggests that higher doses may not be needed. [본문으로]
10. Methyphenidate does not appear to be associated with an increased occurrence of serious adverse events. (methylphenidate does not increase the risk of serious(life threatening) harms when used for periods of up to six months.) However, data for this outcome were only available in 9 of 185 included trials(4.9%) and the quality of the underpinning evidence was judged to be 'very low'. [본문으로]
11. Amongst those in the experimental groups, 526 per 1000 (range 448 to 615) experienced non-serious adverse events, compared with 408 per 1000 of those in the control group. This equates to a 29% increase in the overall risk of any non-serious adverse events). The most common non-serious adverse events were sleep problems and decreased appetite. Children in the methylphenidate group were at 60% greater risk for trouble sleeping/sleep problems, and 266% greater risk of reduced appetite than children in the control group. [본문으로]
12. The overall quality of the evidence for this outcome was also judged to be 'very low', and as a result, we are uncertain of the magnitude of the harmful effects. Further, for methodological reasons, we used only dichotomous outcomes reflecting the number of participants affected by the event per the total number of participants. As most participants reported more than one adverse events, the actual increase in risk of non-serious adverse events may well be higher than the 29% calculated. [본문으로]
13. Our assessment of the evidence does not preclude that individual patients may benefit from intervention with methylphenidate. However, despite more than 50 years of research in this field, we do not yet know how to identify those patients that may obtain more benefits than harms. [본문으로]
14. the overall quality of evidence in this review is 'very low' because of high risk of bias~. because methylphenidate gives rise to various prevalent and easily recognisable adverse events, which can lead to loss of blinding and hence can bias the rating of symptoms, resulting in an overestimation of benefits and an underestimation of harms. This is a serious risk of bias that can make us less confident in the results of a trial. [본문으로]
15. One way to avoid this is to design trials that compare methylphenidate with a placebo that can produce similar adverse events, but which has no other active ingrendient. These trials are known as 'nocebo trials'. For ethical reasons, nocebo trials should first be undertaken with adults. Only if the results suggest that methylphenidate is effective for adults, should researchers consider recruiting children to trials with this design. [본문으로]
16. the average duration of treatment was no longer than about two months. Therefore, little can be concluded about the benefits and harms of methylphenidate used for longer than six months. [본문으로]
17. If methylphenidate treatment is considered, clinicians might need to use it for short periods, with careful monitoring of both benefits and harms, and cease its use if no evidence of clear improvement of symptoms in noted, or if harmful effects appear. [본문으로]